盗墓笔记全集,盗墓笔记第二季

1 處方層面的影響因素

1.1 原料藥

1.1.1粒徑

粒徑對(duì)可溶性藥物的溶解度和溶出度影響不大。而難溶性藥物粒徑越小，與介質(zhì)接觸面積越大，溶出速度越快。

對(duì)于粒徑要求嚴(yán)格的難溶性藥物，多以氣流粉碎法獲得較小粒徑，以符合溶出速度的需要，如格列美脲片要控制藥物活性成分(API)的粒徑D90、D50、D10分別小于10.0、3.5和0.6μm，奧美沙坦酯片需使D90、D50、D10分別在3.02、1.30和0.77μm之內(nèi)。

但此法要調(diào)定粉碎氣壓、控制進(jìn)樣速度，不然氣流的剪切作用及物料間的沖擊、碰撞和摩擦作用不均勻，所得藥物粒徑的分布范圍可能較大。筆者在以臺(tái)式氣流粉碎機(jī)控制阿哌沙班粒徑D90于約10μm時(shí)亦受此限制，只得不斷檢測(cè)粒度分布，調(diào)整并穩(wěn)定參數(shù)，以減小分布范圍。

對(duì)于疏水性藥物，隨著粒徑的減小，表面自由能增大，粒子可能發(fā)生重聚集，達(dá)一定程度后又會(huì)促使片劑疏水性增加，反而不利于溶出，且在胃中不穩(wěn)定及有胃刺激性的藥物也不適合微粉化處理。

所以，控制粒徑務(wù)必逐級(jí)比較，以獲得合適的粒度分布為宜，避免盲目追求化，徒增工藝成本。

1.1.2結(jié)晶

藥物晶型間溶解性的差異常會(huì)導(dǎo)致溶出度變動(dòng)，如吡羅昔康PII晶型所制片劑的溶出行為較PI晶型的優(yōu)異。藥物穩(wěn)定型結(jié)晶溶解度小，溶出速度慢；無(wú)定形結(jié)晶溶出速度較快，但在貯存中或服用后可發(fā)生轉(zhuǎn)化；亞穩(wěn)定型結(jié)晶溶解度良好，晶型轉(zhuǎn)化慢，利于制備制劑。

研究表明，新生霉素的晶型藥物難溶而無(wú)療效，常用溶解度與溶解速度比結(jié)晶型大10倍的無(wú)定形壓制片劑，但貯存過(guò)程中會(huì)逐漸轉(zhuǎn)化為結(jié)晶型，使藥物溶出度下降。溶劑介導(dǎo)的物理結(jié)晶變化也是影響溶出度的重要原因。

溶劑化后，藥物固態(tài)相的溶出度大小展現(xiàn)出有機(jī)溶劑化物>無(wú)水物>水合物的趨勢(shì)，如琥珀酸磺胺嘧啶無(wú)水物的溶解度為水合物的近4倍，約為戊醇化物的50％。部分晶體藥物如茶堿片，加工過(guò)程甚至可能經(jīng)歷多次無(wú)水→水合→無(wú)水的循環(huán)固態(tài)相變。

因此，制劑研發(fā)時(shí)一定要注意監(jiān)測(cè)加熱、粉碎、干燥、濕法制粒、壓片等過(guò)程中晶型轉(zhuǎn)換及溶劑化對(duì)溶解度的影響；仿制藥與原研藥物為同樣的晶型，以保證溶出度和療效一致。

1.2輔料

1.2.1填充劑

無(wú)生理活性的賦形劑幾乎不存在，乳糖能對(duì)螺內(nèi)酯產(chǎn)生吸附以致釋放不完全，并降低40℃、相對(duì)濕度(RH)75％條件下含交聯(lián)聚維酮片劑的溶出度。相比而言，微晶纖維素對(duì)于對(duì)乙酰氨基酚片溶出速率常數(shù)的增加作用較明顯。

若填充劑難溶于水且具有吸附能力，則被吸附的藥物較難釋放，溶出度降低，如三硅酸鋁和碳酸鎂對(duì)阿托品的吸附。

中藥制劑中，蔗糖的吸濕和再次干燥可能使片劑在長(zhǎng)期貯存過(guò)程中發(fā)生硬度變化，引起崩解或溶出不合格，故需注重包裝的隔濕能力。2種或以上填充劑混合使用時(shí)，片劑硬度與崩解時(shí)限多介于二者單用時(shí)的數(shù)值之間，應(yīng)結(jié)合可壓性和溶出度選擇適當(dāng)比例。

1.2.2黏合劑

細(xì)?；蚍勰╅g的黏結(jié)力是制粒的基礎(chǔ)，黏結(jié)力過(guò)度則會(huì)延緩溶出，如羧甲纖維素鈉能顯著降低片和非那西汀片的溶出速度。

不同種類黏合劑對(duì)藥物溶出度影響各異，乙基纖維素使片劑硬度大、脆性低、溶出度差；淀粉漿可膠凝，卻不完全，與新型黏合劑相比，對(duì)溶出度的影響較小；通過(guò)調(diào)節(jié)預(yù)膠化淀粉漿的濃度，可改善顆粒可壓性，緩解整粒時(shí)間長(zhǎng)及粒度偏大、偏硬等問(wèn)題，優(yōu)化壓片工序與溶出度；聚維酮?jiǎng)t能通過(guò)促進(jìn)水分濕潤(rùn)顆粒而滲入片劑內(nèi)部，利于藥物溶出。

同種類黏合劑的型號(hào)對(duì)片劑溶出度的影響也各不相同，如隨羥丙甲纖維素相對(duì)分子質(zhì)量增大，凝膠層分子鏈加長(zhǎng)、黏度增加，水難溶性藥物如頭孢克洛緩釋片、吲哚美辛骨架片釋放減緩，而水溶性藥物如卡托普利、撲爾敏受到的影響則不大。

通常黏合劑的加入溫度、方式、速度和時(shí)間均可能在一定程度上影響溶出度，故對(duì)與溶出度有聯(lián)系的黏合液的配制工藝也須注意考察。

1.2.3崩解劑

崩解劑吸水產(chǎn)生膨脹力，使片劑內(nèi)部結(jié)合力瓦解、暴露于介質(zhì)的表面積增大、溶出加快。如玉米淀粉-預(yù)膠化淀粉在人消化道pH范圍內(nèi)能快速膨脹，致使片劑結(jié)構(gòu)被破壞，加速藥物溶出；

部分超級(jí)崩解劑則通過(guò)形成網(wǎng)狀親水通路，快速將水分引入基質(zhì)中，發(fā)揮崩散效應(yīng)。交聯(lián)聚維酮的崩解作用即源于毛細(xì)管活性和水化能力，且大顆粒比小顆粒崩解力更強(qiáng)；

羧甲淀粉鈉則能部分或完全消除疏水性潤(rùn)滑劑對(duì)毛細(xì)管親水通道造成的抑制效應(yīng)，增加壓片力但不會(huì)明顯影響其崩解速度，但吸潮后崩解能力會(huì)降低，故多以外加法添加。

多數(shù)崩解劑如交聯(lián)羧甲纖維素鈉，選擇內(nèi)外加法，以弱化內(nèi)加法起始崩解遲緩和外加法二次崩解較慢的缺點(diǎn)。實(shí)踐中，片劑處方的整體吸濕性越大，超級(jí)崩解劑效率下降越大，且片劑粉末溶解速度越快，崩解作用對(duì)溶出度的影響越大。

1.2.4潤(rùn)滑劑

疏水性潤(rùn)滑劑能均勻覆蓋或包裹于藥物粒子表面，阻礙介質(zhì)透入片劑孔隙，減緩溶出；親水性潤(rùn)滑劑則能促進(jìn)藥物與溶媒接觸后的分散作用，對(duì)溶出有一定的加速作用。

鹽酸雷尼替丁片中高比例的硬脂酸鎂經(jīng)長(zhǎng)時(shí)間或高強(qiáng)度混合，層狀晶體結(jié)構(gòu)可在原料藥和其他賦形劑上形成疏水膜，降低硬度、延長(zhǎng)藥物崩解和釋放時(shí)間。

在pH1.2介質(zhì)中，硬脂酸鎂在鹽酸二甲雙胍片表面會(huì)衍生出更難溶的硬脂酸，使片劑有效表面積相較于pH6.8介質(zhì)中降低15％，溶出速度更慢。十八烷基富馬酸鈉的疏水性和溶出抑制作用則弱于硬脂酸鎂，以之取代磷酸西格列汀片中的硬脂酸鎂(1.7％)，筆者發(fā)現(xiàn)溶出抑制效應(yīng)明顯減弱，但片面光滑度較原硬脂酸鎂(3.4％)制品差，二者總量低于3.0％時(shí)還出現(xiàn)黏沖現(xiàn)象。

添加聚乙二醇4000和6000制得片劑的崩解和溶出幾乎不受影響。二氧化硅吸附難溶性藥物后所制得的片劑硬度大、表面積增加，崩解時(shí)限縮短。筆者將膠態(tài)二氧化硅的處方量由0.3％調(diào)至1.0％，阿卡波糖片的厚度、溶出度及其相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差(RSD)值都有所增加。

所以，要結(jié)合原輔料性質(zhì)和工藝限制，篩選適合的潤(rùn)滑劑種類和比例，維持潤(rùn)滑效果、溶出與片劑成型能力間的平衡。此外，不同潤(rùn)滑劑也各有功能側(cè)重方向，如硬脂酸鎂優(yōu)于抗黏、滑石粉利于助流，研究中也要根據(jù)工藝要求綜合選擇。

1.2.5表面活性劑

表面活性劑能改善片劑潤(rùn)濕性，降低界面張力，并防止崩解產(chǎn)生的細(xì)小粒子聚結(jié)，增加顆粒的有效表面積，提高溶出和吸收性能，常用的有Tween-80、十二烷基硫酸鈉等。

在阿司匹林、對(duì)乙酰氨基酚等疏水性片劑的溶出試驗(yàn)中，介質(zhì)不易滲入孔隙，往往產(chǎn)生崩解不良現(xiàn)象，表面活性劑的潤(rùn)濕作用可增加此類藥物與水之間的親和力，改善溶出。阿托伐他汀鈣片、布洛芬分散片和西咪替丁分散片，處方中如添加十二烷基硫酸鈉，可使藥物在水中均勻分散，溶出速度明顯提高。

枸櫞酸西地那非片可與十二烷基硫酸鈉、麥芽糊精和甘露醇制成干泡沫顆粒，進(jìn)而與交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂混合壓制成干泡沫片，以提高藥物溶出度。但片劑研發(fā)中出于溶血考慮，表面活性劑的應(yīng)用要注意控制用量和使用頻率，一般不作為改善溶出度的普選措施。

1.3物料組合

片劑處方中不同功能的輔料的親疏水性、用量比例、加入順序等都可能影響壓片質(zhì)量和溶出行為。通常，疏水性藥物中加入適當(dāng)比例的親水性輔料，如乳糖、甘露醇、淀粉、微晶纖維素、聚維酮、聚乙二醇等，有利于改善潤(rùn)濕性，促進(jìn)溶出。

如睪酮與β-環(huán)糊精能形成高度膨脹的親水包合物，可直接壓片成型，溶出速度比以纖維素為賦形劑的片劑高1個(gè)數(shù)量級(jí)；將吲哚美辛與聚乙二醇6000制成的固體分散物粉碎，再加入輔料壓片，溶出度也能明顯改善蠟脂等)制備的分散體則會(huì)延緩藥物溶出。

片劑吸濕常可導(dǎo)致其物理性能和溶出度下降，因此對(duì)于易吸濕輔料，如二氧化硅、山梨醇、交聯(lián)聚維酮、硫酸鈣、羧甲纖維素鈉等，應(yīng)盡量避免大量組合使用，并注意在低濕條件貯存。

處方內(nèi)部酸堿環(huán)境方面，富馬酸和枸櫞酸可造成局部酸性，增加主藥在腸道pH值環(huán)境下的溶解度和溶出度。阿伐那非片中須加入富馬酸促溶解，處方中富馬酸的用量、單獨(dú)制粒工藝及加入次序均可影響溶出度。

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藥學(xué)知識(shí)專欄——影響片劑溶出度的因素分析(一)

1 處方層面的影響因素

1.1 原料藥

1.2輔料

1.3物料組合